衰老是骨關節炎（OA）的主要危險因素。 膝關節穩態由關節微環境中免疫細胞與結構細胞之間的協調相互作用所調控。 衰老破壞了這一平衡，導致慢性低度炎癥和免疫失調。 OA的一個基本促發因素是衰老細胞在組織中的廣泛積累，從而損害軟骨組織完整性和功能穩態。 巨噬細胞是組織微環境的核心調控者，其衰老是細胞衰老和免疫衰老的一個關鍵特征。 重要的是，巨噬細胞衰老有助于促衰老微環境的建立，并可能促進鄰近非衰老細胞的繼發性衰老。 盡管巨噬細胞代謝傳統上通過M1/M2二元極化框架來解釋， 但單細胞RNA測序研究揭示了一個多維的活化圖譜。 因此，闡明衰老巨噬細胞如何促進促衰老微環境的形成，可能為OA治療提供有吸引力的策略。

在本研究中，我們利用單細胞RNA測序鑒定出一種PTGS2高表達巨噬細胞狀態，該狀態在衰老小鼠滑膜組織中富集，并以促炎分泌組特征為特點。Ptgs2編碼環氧合酶-2（COX-2），是前列腺素生物合成中的關鍵酶，在炎癥過程中上調。 盡管Ptgs2上調是的炎癥標志，也是NSAIDs的主要靶點，但當前針對它的療法只能緩解癥狀，卻無法阻止疾病進展， 這可能源于缺乏細胞特異性。Ptgs2表達究竟反映了一種更廣泛的炎癥狀態，還是標志著一個具有致病活性的功能獨特性巨噬細胞狀態，目前仍不清楚。因此，我們假設PTGS2+巨噬細胞有助于促衰老炎癥微環境的建立，從而為選擇性COX-2抑制劑在OA中部分治療獲益但疾病修飾療效有限提供見解。

此外，盡管OA具有慢性炎癥性質，但針對經典炎癥因子（IL-1β和TNF-α）的療法，如阿達木單抗和雙醋瑞因，臨床療效有限， 提示可能有其他尚未確定的因子驅動關節內的炎癥級聯反應。在此，我們鑒定出血小板反應蛋白1（THBS1）作為一種非經典的巨噬細胞來源介質，在巨噬細胞-軟骨細胞微環境中促進軟骨細胞衰老。我們的數據表明，THBS1分泌與巨噬細胞代謝狀態相關，而不僅僅與炎癥激活相關。這一機制將THBS1定位為巨噬細胞驅動程序的一個組成部分，該程序可能超越傳統炎癥通路而加速關節衰老。

將這些見解轉化為治療策略，我們假設泛化的抗炎治療不夠充分，因為它缺乏細胞精確性。盡管巨噬細胞清除策略（荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質體）長期以來為免疫調節提供了概念驗證， 但此類方法會無差別地清除致病性和修復性亞群。因此，我們開發了一種靶向脂質體系統，旨在優先調控Ptgs2+巨噬細胞。本研究表明，精確靶向細胞觸發因素，而非泛化的抗炎抑制，可能有助于減少OA中促衰老巨噬細胞-軟骨細胞信號傳導。

Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質體清除小鼠關節滑膜巨噬細胞方案：

對于全關節滑膜巨噬細胞清除，按照實驗時間線向每側膝關節腔內注射（intra-articular injection）體積10 μL氯膦酸鹽脂質體（C-005）或對照脂質體（P-005）。

清除效果：

論文信息：

論文題目：Targeting pro-senescent PTGS2+ macrophages alleviates chondrocyte senescence and osteoarthritis progression

期刊名稱：Cell Reports

時間期卷：Volume 45, Issue 9117907

DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117907

產品信息：

貨號：CP-005-005

規格：5ml+5ml

品牌：Liposoma

產地：荷蘭

名稱：Clodronate Liposomes&Control Liposomes

辦事處：靶點科技

Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質體清除骨關節炎（OA）小鼠巨噬細胞荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes見刊于Cell Reports：靶向促衰老的PTGS2+巨噬細胞可減輕軟骨細胞衰老和骨關節炎進展。

Liposoma巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質體清除巨噬細胞的材料和方法：

In vivo macrophage depletion

DMM surgery and in vivo interventions

For DMM surgery, mice were anesthetized with 1.5%–2.0% isoflurane in oxygen and placed on a heating pad. After skin disinfection, the right knee joint was exposed through a medial parapatellar incision, and the medial meniscotibial ligament was transected under a stereomicroscope to destabilize the medial meniscus. Sham-operated mice underwent joint-capsule exposure without ligament transection. Postoperative analgesia was provided with buprenorphine (0.05 mg/kg, subcutaneously) every 12 h for 48 h. For inducible recombination, tamoxifen was dissolved in corn oil and administered intraperitoneally at 100 mg/kg once daily for 5 consecutive days; DMM or sham surgery was performed 7 days after the final tamoxifen injection unless otherwise indicated in the figure scheme. For inducible depletion in Ptgs2-P2A-CreERT2;Cd68-LSL-DTR mice (shown as Ptgs2-CreERT2;Cd68-LSL-DTR in Figure 2C), diphtheria toxin was administered intraperitoneally at 50 μg/kg according to the timeline in Figure 2C. For global synovial macrophage depletion, clodronate liposomes or control liposomes were injected intra-articularly at 10 μL per knee according to the experimental timeline.

巨噬細胞清除材料和方法文獻截圖：