為研究這一關(guān)鍵的功能性后果，即MHCII高表達TAM-Treg相互作用對腫瘤清除的影響，我們構(gòu)建了一種EGFR驅(qū)動型肺腺癌（LUAD）小鼠模型（LysM-Cre;LSL-DTR;CCSP-rtTA;TetO-EGFRL858R），該模型可在白喉毒素（DT）處理后選擇性清除巨噬細胞。在腫瘤誘導4周后——在此期間MHCII高表達TAM（Mac_c亞群）顯著擴增（圖2D–2G和3D–3E）——給予DT以清除這些細胞，并在多西環(huán)素誘導8周后評估肺癌進展（圖6A）。鑒于MHC-II高表達巨噬細胞是該模型中的主要抗原呈遞細胞群，觀察到的效應(yīng)與該亞群在DT處理后缺失一致。

DT處理成功降低了巨噬細胞豐度，同時未影響甚至增加了DC（圖S9A和S9B）。值得注意的是，巨噬細胞清除還導致Treg豐度和活化均大幅下降（圖6B–6D、S9C和S9D）。與此一致，腫瘤切片的免疫熒光染色顯示DT處理后巨噬細胞基本缺失。相應(yīng)地，巨噬細胞清除后，CD4+ T細胞中Treg細胞比例及其與MHC-II高表達巨噬細胞的相互作用均顯著降低（圖6H–6J）。此外，MRI分析、H&E染色和腫瘤重量測量表明，巨噬細胞清除后腫瘤進展受到顯著抑制（圖6E–6G和S9E）。為確保這些發(fā)現(xiàn)的特異性，我們使用鼻內(nèi)氯膦酸鹽脂質(zhì)體選擇性清除肺泡巨噬細胞，進行了獨立驗證。與DT模型一致，觀察到巨噬細胞豐度顯著降低（圖S10B），并伴有DC和中性粒細胞的相對增加（圖S10C和S10D）。重要的是，氯膦酸鹽處理降低了Treg豐度和活化（圖S10E–S10G），導致肺部腫瘤負荷顯著降低（圖S10H和S10I）。總之，這些數(shù)據(jù)表明，巨噬細胞清除破壞了TME內(nèi)Treg的活化和功能，并與增強的腫瘤控制相關(guān)。

Treg的免疫抑制活性及其與TAM的密切關(guān)聯(lián)，對推進癌癥免疫治療構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。 為探索我們發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，我們分析了12例接受新輔助PD-1阻斷和化療的NSCLC治療后患者的單細胞轉(zhuǎn)錄組。48 我們鑒定出一個巨噬細胞亞群（CXCL9_macro），其在無應(yīng)答者中富集，具有最高的MHC-II分子表達（圖S11A–S11D），且其特征基因CXCL9與我們研究中鑒定的MHC-II高表達TAM一致（圖1G）。比較性基因集富集分析（GSEA）證實，與應(yīng)答者富集的IL1B_macro亞群相比，CXCL9_macro中的加工與抗原呈遞通路以及MHC-II通路上調(diào)，而MHC-I通路無變化（圖S11E）。

一致地，無應(yīng)答者中Treg豐度顯著更高（圖6K和S11F–S11I）。這些Treg表現(xiàn)出增強的活化特征，49,50 以免疫抑制基因（IL1R2、REL和LAYN）和活化標志物（TNFRSF9和TNFRSF18）上調(diào)為特征（圖6L）。鑒于接受免疫治療患者的單細胞數(shù)據(jù)集有限，我們收集了不同癌癥類型ICB臨床試驗的客觀緩解率（ORR）。51 值得注意的是，MHC-II高表達TAM和活化Treg的累積特征評分與ORR呈負相關(guān)（R = ?0.41，p = 0.041；圖6M）。總之，這些觀察表明，靶向TAM中MHC-II的上調(diào)及隨后的Treg活化，可能是改善免疫治療結(jié)局的一種有前景的策略。

論文信息：

論文題目：Pan-cancer macrophage atlas uncovers that MHC-IIhigh TAMs induce Treg activation through physical interactions

期刊名稱：Cell Reports

時間期卷：Volume 45, Issue 4, 117230

Doi：10.1016/j.celrep.2026.117230External Link

產(chǎn)品信息：

貨號：C-002

規(guī)格：2ml

品牌：Liposoma

產(chǎn)地：荷蘭

名稱：Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質(zhì)體

辦事處：靶點科技

Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除肺泡巨噬細胞小鼠肺腺癌模型，荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes見刊于Cell Reports：泛癌巨噬細胞圖譜揭示，MHC-II^high 腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）通過物理相互作用誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）活化。

Liposoma巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除巨噬細胞的材料和方法：

In vivo macrophage depletion

Depletion of alveolar macrophages was achieved by intranasal instillation of clodronate liposomes (Liposoma, Cat# C-002). Owing to their high phagocytic activity, alveolar macrophages internalize the liposomes, resulting in intracellular release of clodronate and subsequent apoptotic cell death. Mice were anesthetized and administered 40 μL clodronate liposomes per mouse via nasal instillation every three days according to the experimental schedule. Control mice received equal volumes of PBS when applicable.

巨噬細胞清除材料和方法文獻截圖：